Nella cupola è rappresentato Giove che, con un fascio di fulmini, sconfigge i Giganti, ritratti a partire dal pavimento mentre stanno cercando di ascendere alle stelle. La caratteristica più rilevante della sala è che la pittura copre completamente e ininterrottamente tutte le superfici disponibili: un unico affresco che pone lo spettatore al centro dell'evento narrato nel dipinto, come se egli facesse parte della schiera dei Giganti, vittima dell'ira di Giove.

Felice giornata❤️💜

"Oggi non è che un giorno qualunque di tutti i giorni che verranno. Ma quello che accadrà in tutti gli altri giorni che verranno può dipendere da quello che farai oggi".

Ernest Hemingway

Il crollo delle montagne che seppellirono i Giganti è simbolo delle sfide terribili che accompagnano l'ascesa al trono imperiale di Carlo V d'Asburgo. Alleato della famiglia Gonzaga, è alla ricerca di una pacificazione europea, costruita su azioni diplomatiche e diversi viaggi in Italia tra cui i soggiorni a Mantova nel 1530 e nel 1532. La corte di Federico II Gonzaga partecipa alla grande avventura di un'umanità che, sotto la guida di Carlo V rappresentato nelle sembianze di Giove, sconfigge i Giganti che la minacciano.

La scena è fissata nel momento in cui dal cielo si scatena la vendetta divina nei confronti degli sciagurati giganti che, dalla piana greca di Flegra, tentano il vano assalto all’Olimpo, sovrapponendo al massiccio dell’Ossa il monte Pelio. Giove, rappresentato sulla volta con in pugno i fulmini, abbandonato il trono, scende sulle nuvole sottostanti, chiama a sé l’assemblea degli immortali e, assistito da Giunone, punisce i ribelli: alcuni dei giganti vengono travolti dal precipitare della montagna, altri sono investiti da impetuosi corsi d’acqua, altri ancora vengono abbattutti dal crollo di un edificio. La scena, in origine, era resa ancora più drammatica dal bagliore delle fiamme prodotte da un camino realizzato sulla parete tra le finestre. Il pavimento, ideato da Paolo Pozzo, risale al secondo Settecento.

L'affresco della Caduta dei Giganti fu dipinto fra il 1532 e il 1535 ricoprendo la sala dalle pareti al soffitto con l'illusionistica rappresentazione della battaglia tra i Giganti che tentano di salire all'Olimpo e Zeus.