Enea Silvio Piccolomini parte per il concilio di Basilea

L'elegante cavaliere al centro della composizione, che si volta verso lo spettatore, è il ventiseienne Enea Silvio. Le traversie della partenza per il concilio di Basilea sono ricordate nei Commentari, citando la tempesta che colse la sua nave tra l'isola d'Elba e la Corsica, dirottandola a sud. Tali avvenimenti sono preannunciati nella nube oscura a sinistra, ma l'arcobaleno ricorda anche il riuscito approdo, tra Portovenere e Genova, e il sereno ritorno.

Rara è la descrizione di un evento atmosferico nella pittura rinascimentale italiana, qui dettato da esigenze narrative, che venne risolta con le grandi nubi nere che si sfilacciano, sotto forma di pioggia invisibile, fino al mare, rischiarate dai baluginii dorati dei fulmini. Un effetto simile si trova nell'affresco del Passaggio del Mar Rosso nella Cappella Sistina. 

Le pareti sono suddivise in dieci arcate, con un'intelaiatura pittorica che simula archi in scorcio prospettico. I finti pilastri, decorati a grottesche, compongono quindi una sorta di loggiato, che poggia su un parapetto in finto marmo contenente rilievi all'antica e iscrizioni esplicative in lettere capitali dorate su sfondo blu, di pregevole qualità estetica.

Il tema della decorazione ad affresco era una "cronaca dipinta" della vita di Pio II, tratta dalla biografia di Giovanni Antonio Campano e dai Commentari scritti da Enea Silvio stesso . I disegni delle scene curano l'organizzazione della folla dei personaggi, studiata in modo da esaltare di volta in volta le azioni del protagonista, e sono ambientati sia in interni che in esterni, in cui i gradevoli paesaggi sono alternati a quinte urbane monumentali.

È ormai accertato che nella fase del disegno Pinturicchio si avvalse della collaborazione di un giovane "della scola di Pietro (Perugino)", che era il giovane Raffaello Sanzio. Vasari scrisse nella vita di Pinturicchio che l'allievo aveva dipinto "alcuni" dei disegni e cartoni, mentre nella biografia di Raffaello si contraddisse assegnandogli schizzi e cartoni di "tutte le storie". Uno di questi cartoni era conservato a Siena ancora all'epoca dello scrittore aretino, mentre altri schizzi restavano nel libro di disegni personale di Raffaello. Oggi la critica tende a riconoscere, superate le iniziali resistenze, due piccoli cartoni (uno dalla famiglia senese dei Baldeschi che lo ricevette nel 1586 dai Piccolomini, l'altro nel Gabinetto dei Disegni e delle Stampe degli Uffizi) e alcuni disegni (Ashmolean Museum, Uffizi e Louvre) alla mano di Raffaello relativamente a questa impresa.

L'esecuzione ad affresco è comunque sicuramente di Pinturicchio e dei suoi assistenti (tra cui forse i senesi Girolamo del Pacchia e Giacomo Pacchiarotto), poiché dal 1504 Raffaello si trovava già a Firenze, dopo il breve soggiorno a Siena databile quindi al 1502-1503, dopo un probabile viaggio a Roma.

Lo stile si avvicina a quello delle miniature: nitido, ricco di colori brillanti intonati con maestria, ricolmo di decorazioni e di applicazioni tridimensionali in pastiglia dorata, su armi, gioielli, finiture, ecc.

Il cardinale mise a disposizione, dal palazzo romano della famiglia, il celebre marmo antico delle Tre Grazie, per il quale fu scolpita una base da Giovanni di Stefano. Si tratta di una copia romana del III secolo da un originale greco, forse pittorico, riferibile all'età ellenistica. 

Le storie di Pio II vennero riprese solo intorno al 1505, probabilmente con un nuovo contratto sottoscritto dagli eredi, del quale però non esiste traccia. Nel 1507 l'impresa dovette essere terminata, se in quella data il pittore iniziò ad accettare altre commissioni dall'Umbria, pur restando nella città toscana. Tra i numerosi garzoni impiegati nell'impresa dovettero esserci anche il poi noto pittore bolognese Amico Aspertini e il giovane Raffaello, che testimoniano la rilevanza dell'impresa, vero e proprio crocevia artistico dell'Italia centrale di quegli anni

Entro il 1503 doveva essere stata completata la prima fase, con la volta e la griglia architettonica alle pareti: il 22 settembre di quell'anno il committente venne eletto papa come Pio III e in quelle decorazioni il suo stemma compare ancora col cappello cardinalizio. Entro tale data dovevano essere pronte anche le due grandi vetrate. Il papa morì appena 26 giorni dopo, il 18 ottobre, facendo interrompere i lavori. 

Stemma Piccolomini sulla volta

PINTURICCHIO    Autoritratto, dalla Cappella Baglioni a Spello

Le sorti critiche di Pinturicchio furono alterne, talvolta molto amato, altre molto criticato. Forse a Roma, tramontato il favore dei Borgia, poté sentirsi spaesato nelle tumultuose innovazioni artistiche dell'aprirsi del Cinquecento, ma a Siena venne circondato dall'approvazione generale: lo testimonia la risposta degli Ufficiali di Balia alla sua richiesta di esenzione trentennale per meriti artistici dal pagamento di dazi e tasse, accordata definendolo "egregio maestro", dai grandi meriti  di publica utilità.