
Il dipinto faceva parte della raccolta del cardinale Francesco Maria Del Monte, dove è ricordato nel 1627. La santa, insieme a santa Maria Maddalena era fra le preferite del cardinale che la ricordò nel suo testamento e, secondo Alessandro Zuccari, venne dipinta su suggerimenti del prelato (quando Caravaggio soggiornava presso di lui a Palazzo Madama) che aveva ripreso le istanze della revisione iconografica controriformistica, portata a vedere nelle sante della leggenda delle persone storiche.

Nelle sembianze della santa, Caravaggio ha ritratto Fillide Melandroni, nota prostituta romana di cui s'invaghì, e che gli sarà causa di molti mali. Fillide tornerà ritratta da lui nella Conversione della Maddalena, in Giuditta e Oloferne e nel ritratto singolo bruciato a Berlino durante l'ultima guerra. Recentissimi studi riconoscono invece per modella del quadro della Santa Caterina, così come della Conversione e della Giuditta, la cortigiana romana Maddalena Antognetti.

La santa è ritratta come una donna moderna, nobile, vestita con abiti lussuosi, poggiata su di un cuscino damascato, con appena un sottile cerchietto ad indicare la santità (piuttosto raro se non unico nella iconografia del pittore), ma senza raggi di luce divina.